乳腺癌药
肺癌药
肝癌药
卵巢癌药
前列腺癌药
胆囊癌药
胃癌药
甲状腺癌药
胰腺癌药
膀胱癌药
食管癌药
宫颈癌药
结直肠癌药
淋巴瘤药
肾癌药
子宫内膜癌药

更多

免疫治疗
靶向药
内分泌药
中药
细胞治疗

首页 > 癌症药物 > 靶向药物 > 达拉非尼 > 最新研究

达拉非尼联合曲美替尼真实世界数据公布

来源:医学界呼吸频道 2023-01-29 21:56:31

 达拉非尼-曲美替尼联合治疗BRAF V600E突变非小细胞肺癌(NSCLC)真实世界研究[1]Igz帝国网站管理系统

 
Efficacy of daBRAFenib-trametinib(D-T) combination in BRAF V600E-mutated metastatic non-small cell  lung (NSCLC): results of the IFCT-2004 BLaDE cohort
Aurelie SWALDUZ et al.
 
2022 ASCO abstract 9082
 
 
背景:1%-2%的晚期NSCLC可发生BRAF V600E突变。IFCT-2004 BLaDE报告了法国一项真实世界多中心大型回顾性队列研究中,D-T联合治疗对163例晚期BRAF V600E突变NSCLC的疗效。
 
方法:纳入2016年1月1日至2019年12月31日期间经肿瘤组织和/或液体活检诊断为BRAF V600E突变的晚期NSCLC患者(无论是否接受过治疗),给予D-T联合治疗,主要终点是接受D-T作为二线治疗或后续治疗(L2+)的患者12个月时的OS率(%)。
 
结果:研究纳入了54个中心的163例BRAF V600E晚期NSCLC患者。中位随访时间为27.4个月(95%CI为22.2-31.9),119例接受D+T L2+治疗患者中,治疗12个月时的OS率为67.4%(95%CI 57.8-75.3),mPFS为10.4个月(95%CI 7.3-13.1)。44例接受D+T L1治疗的患者中,治疗12个月时的OS率也是67.4%(95% CI 51.2-79.3),mPFS为18.2个月(95% CI 7.7-21.3)。L2+和L1患者客观缓解率ORR)分别为73.8%(95%CI 65.5-82.2)和82.9%(95%CI 71.4-94.4);L1治疗的患者中,42.9%接受了基于IO的后续治疗,42.7%后续接受了化疗。
 
图片
图 D-T联合治疗对163例晚期BRAF V600E突变NSCLC的疗效
 
结论:系列研究证实,D-T联合疗法对BRAF V600E突变的转移性NSCLC具有显著疗效,一线治疗的中位PFS为18.2个月,这些在真实世界条件下得出的结果与注册研究相符,并且支持其用于一线治疗。
 
专家简介
 
涂海燕 教授
 
  • 副主任医师
  • 肿瘤学博士
  • 广东省医学科学院/广东省人民医院
  • 广东省肺癌研究所肿瘤中心肺四科主任
  • 美国纪念斯隆凯瑟琳癌症中心访问学者
  • 广东省女医师协会肺癌专业委员会副主任委员
  • 广东省临床医学会真实世界研究专委会副主任委员
  • 中国抗癌协会国际交流分会委员
  • 广东省医学会肿瘤内科分会委员
  • 广东省转化医学学会肿瘤学分会委员
  • 广州抗癌协会(GACA)常委
  • 国际肺癌研究协会会员
 

专家点评Igz帝国网站管理系统

检测先行,精准治疗 
 
近年来,一些临床指南已经推荐在肿瘤治疗中常规进行基因检测。例如,2017年, NCCN指南建议对NSCLC患者进行全面的基因组图谱分析,以指导针对ALKROS1和EGFR突变的精准治疗。到2022年,NCCN指南已扩展到包括BRAF、KRAS、MET、RET和NTRK的检测建议[2]。2022版中国非小细胞肺癌诊疗指南也推荐不可手术III-IV期NSCLC 进行EGFR 、ALKROS1RET 融合、METex14、BRAF V600E、KRAS 突变检测[3]。肿瘤规范化诊疗始于科学的检测,之后才有精准用药。因此,科学的检测不仅是保障患者疗效的基础,也是当前临床专家的主流共识。精准肿瘤学发展至今离不开分子诊断这一基石。分子诊断加入临床决策是重大的诊疗变革,这对肿瘤的临床规范化治疗以及用药规范具有极大的意义,在致死率和发病率均高的肺癌中,多基因NGS可能成为单一生物标志物检测的替代方法。
 
BRAF突变,靶向先行
 
达拉非尼联合曲美替尼阻断MAPK通路,用于BRAF V600突变患者一线治疗,疗效卓越, BRF113928是一项开放性、多队列、II期试验,在晚期BRAF V600E突变型NSCLC患者中对达拉非尼±曲美替尼进行评价。达拉非尼联合曲美替一线治疗BRAF突变NSCLC的ORR达到64%,中位DOR达到15.2个月,中位PFS达到14.6个月,中位OS达到24.6个月[4-5]。近期,该研究的5年长期生存随访数据还报告了经治和初治患者的5年OS率分别为19%和22%[6] 。基于此项研究结果,达拉非尼联合曲美替尼已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准肺癌适应症。中国注册临床研究也将在2022年WCLC 首次公布其研究结果,ORR 达到75%,随访5个月,中位PFS、OS 均未达到,基于中国注册研究的优异数据,今年3月NMPA批准了达拉非尼联合曲美替尼用于治疗BRAF V600突变阳性转移性NSCLC患者, 开启了BRAF突变NSCLC患者精准治疗新纪元。NCCN/ESMO/泛亚洲ESMO指南均把达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗作为BRAF V600突变NSCLC一线治疗最高级别的推荐治疗策略。
 
靶向免疫,谁与争锋
 
从疗效数据来看达拉非尼联合曲美替尼一线治疗BRAF V600 NSCLC人群,ORR达64%,中位PFS长达14.6个月,中位OS长达24.6个月。免疫联合化疗是晚期驱动基因阴性NSCLC的新一线标准治疗,依据Keynote-189,Orient-11,Rationale-304,IMpower130,IMpower132可知,免疫联合化疗一线缓解率约47%-57%,中位PFS为7.0-9.7个月,亚组分析显示PD-L1阴性及低表达人群疗效不如高表达人群,PD-L1高表达人群ORR约为62%,IIIB-IV期肺癌患者PD-L1分布高表达人群约四分之一,PD-L1高表达人群缓解率不如双靶疗效数据,若同时合并BRAF突变疗效更无势。欧洲 IMMUNOTARGET研究中入组43例BRAF突变NSCLC患者,BRAF突变患者的PD-L1表达水平比较与其他突变位点如EGFR、ALK等偏高,但缓解率仅为24%,PFS仅为3.1个月[7]。由此可见,尽管BRAF突变人群PD-L1表达偏高,但免疫疗效仍有限。
 
从安全性数据看,达拉非尼联合曲美替尼使用安全可控,3级及以上AE发生率低,常见AE发热发生率约46%-64%,但超过80%的患者为1-2级发热,整体可管可控,98.4%以上发热患者经处理可完全恢复。从过往系列免疫联合研究中看出免疫联合化疗所有级别AE,3/4级AE,导致停药AE,致死性AE均高于达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗的发生率,且免疫相关性AE临床诊治处理更加棘手和不可控,同时依赖激素治疗。
 
其他方面:常见免疫抑制剂(ICI)半衰期和洗脱期较长,若先免疫后靶向治疗,会增加疾病进展和序贯治疗安全性风险[8];达拉非尼联合曲美替尼治疗起效时间约2-3周[9]免疫治疗约2-3个月,双靶治疗可在短期内缓解肿瘤病灶负荷;达拉非尼联合曲美替尼以口服形式给药,相比于免疫治疗多为静脉输注模式更为便捷。
 
立足现在, 展望未来
 
BRAF突变NSCLC的治疗也在不断更新,但还面临一些待解决的问题。首先,达拉非尼联合曲美替尼已获批用于治疗BRAF V600 NSCLC,但对于非V600 NSCLC应该如何选择,仍有待探索,某些特定位点的BRAF非V600突变如G469A、K601E、 L597R使用Dab+Tram双靶治疗可能有效(多为II类突变),但目前仅有case报道,缺乏大样本研究数据;其次达拉非尼联合曲美替尼耐药后的治疗,未来可以尝试靶靶联合或者靶向联合免疫治疗,靶靶联合方案主要针对RAS-RAF-MEK通路和PI3K-AKT-mTOR、 RAS-RAF-MEK通路,靶向联合免疫方案可以借鉴黑色素瘤中,BRAFi+MEKi+PD-L1单抗对比BRAFi+MEKi治疗有明显的中位PFS获益,以期在NSCLC中也会有相似疗效。最后,EGFR-TKI进展后BRAF突变获得性耐药发生率大约在3%-7%之间,对于EGFR-TKI耐药后出现BRAF突变的患者,目前仅有少量研究提示三靶联用似乎有更好的PFS获益,但样本量较小,有待后续大样本的研究。